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中華民國視網膜病變協會
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視網膜色素病變協會

金子兵教授的研究訊息

發佈日期:2019/01/14 pm03:34:12

內容:
各位好朋友大家好,以下分享來自我們的好朋友金子兵教授的研究訊息,協會的李醫師與林會長預計三月份也會與金教授面對面討論喔!有進一步的消息小編會上來跟大家分享!
 

【金子兵教授:重磅!細胞替代療法治療視網膜變性的全面回顧與展望】
 

(轉自惟視眼科)

編者按:

各類視網膜疾病,例如年齡相關性黃斑部病變(AMD)、Stargardt病、視網膜色素病變(RP)和青光眼,都具有一個共同特點,即一種或兩種視網膜細胞發生退行性病變,且無法在人體中自行修復和再生。在這樣的背景下,細胞替代療法正受到越來越多的關注和認可。溫州醫科大學附屬眼視光醫院的金子兵教授等人在眼科頂尖雜誌 Progress in Retinal and Eye Research 受邀發表重磅綜述,分析視網膜變性的幹細胞移植治療現狀。

視網膜細胞退行性病變一旦發生,沒有藥物可以有效逆轉,適應證相對廣泛的細胞替代治療則不失為一種選擇。各類視網膜細胞(如RPE、感光細胞、RGC等)都可由幹細胞分化而來,為移植療法提供無限的細胞源。目前細胞替代療法的原則為替換死亡細胞、保留存活細胞。

細胞替代療法地位無可替代

年齡相關性黃斑部病變(AMD)
幹性AMD以RPE和Bruch膜(BM)間的玻璃膜疣為特徵;濕性AMD中,異常、高滲漏性的脈絡膜新生血管侵入RPE層,巨噬細胞在此聚集;兩者最終均導致RPE和感光細胞的退變。玻璃膜疣、膜攻擊複合體(MAC)、血管翳也可見於AMD患眼。

AMD發病機制
AMD尚無根治之法,廣泛使用的各類抗VEGF藥物雖然療效顯著,但僅適用於進展性濕性AMD的併發症,對於幹性AMD中的地圖樣萎縮效果不大。研究表明自體同源RPE移植能有效提高視力,但由於細胞來源問題難以推廣應用,而擁有多項分化潛能的幹細胞則正好能夠克服這一缺陷。

視網膜色素病變(RP)
感光細胞和RPE內重要基因的突變可導致細胞變性凋亡(例如感光細胞的RPGR、RHO,RPE的RPE65、MITF等)。

RP發病機制
對於RP來說,細胞替代治療的與其他傳統方法相比,其優勢在於能夠在移植前修復異常的基因。

Stargardt病
Stargardt病或青年黃斑部病變以黃斑區繼發於脂褐素沉積的RPE和感光細胞丟失為特徵,導致年輕患者出現中心視力損傷,是一種先天性致盲性眼病。目前還未找到延緩Stargardt病進展的方法,細胞替代療法為患者帶來了一線希望,兩項相關的臨床研究正在開展。

青光眼
青光眼患眼的眼壓升高,直接或間接地導致神經節細胞變性。

青光眼發病機制
控制眼壓是延緩青光眼進展的關鍵,但RGC損傷難以根治。白老鼠青光眼模型中,骨髓間充質幹細胞(BMSC)可發揮一定的RGC保護作用,但由BMSC修復視網膜細胞的穩定性和有效性不及視網膜細胞替代療法。

研究成果提供療效證據

RPE細胞替代療法有兩種形式:細胞移植片和懸浮細胞。動物實驗表明,hESC-RPE和hiPSC-RPE均能夠有效修復由於RPE引起的嚴重視網膜病變,有效性較好;長期觀察未見畸胎瘤形成,安全性好。此外,由於細胞移植片中含有可降解支架材料,從移植細胞存活率角度看對AMD的療效會優於懸浮細胞。

玻切手術、RPE膜片移植前後眼底彩照
A. 術前,可見較大的纖維化新生血管膜(黑色*示纖維血管膜,白色箭頭示邊界);
B. 術後3天,見視網膜下方脈絡膜血管(黑色*示脈絡膜血管),RPE膜片植入時誘發出血,2周後吸收(黃色箭頭示);
C. 術後8周,移植物變平坦(白色箭頭示);
D. 術後1年,移植物仍保持完整(白色箭頭示)。
結果源自高橋政代組2018年發表在《新英格蘭醫學雜誌》論文內容。

感光細胞前體細胞移植是以感光細胞退變為特徵疾病(如RP、AMD等)的有效方法,其中視杆細胞移植更適用於RP治療。小白鼠模型中,感光細胞前體細胞可從新生小白鼠視網膜中獲取,或由ESC、iPSC分化。在諸多細胞來源中,從出生4-8天小白鼠中分離的Nrl-GFP標記的視杆細胞前體細胞應用最為廣泛。

視網膜細胞膜片移植適用於疾病晚期,此時病灶由周邊部向中央擴散,許多患眼中會出現“ONL缺失區域”。動物實驗和臨床研究均顯示細胞膜片移植物能夠與受體形成有效的連接,促進患者視力改善。由於細胞成膜及移植物-受體神經細胞連接形成較為困難,視網膜細胞膜片移植療法目前仍面臨重重阻礙。

神經節細胞移植適用于青光眼患者,但其相關研究不如感光細胞及RPE細胞移植深入。一過性抑制Notch活性可誘導人M ü ller細胞分化為RGC前體細胞。在臨床應用方面,該方法還存在一定的問題,例如如何在保護感光細胞的前提下植入RGC細胞等。

MSC移植被認為是視網膜退行性病變治療中的潛力股。動物實驗表明,從脂肪組織和骨髓組織中獲取的MSC具有神經保護作用;MSC移植後短期內,RGC的胞體和軸突數量顯著增加,視網膜功能提升可維持20周。近年來有研究發現MSC能夠通過細胞內途徑發揮治療作用,進一步肯定了MSC的應用前景。

立足現在,展望未來
雖然多項研究結果證實了細胞替代療法的療效,但許多問題仍待解答,包括細胞來源、安全性、免疫學隱患、經濟效益等。然而這些問題無法阻擋新興療法發展的腳步,近年甚至已經出現了全層視網膜移植的突破性嘗試。此外,3D培養視網膜組織等新技術的應用有望為幹細胞來源視網膜組織移植的概念驗證提供有力的支持。

小結
幹細胞科學開闢了視網膜病變治療的全新道路。儘管前方多有險阻,多能幹細胞來源的RPE(非神經視網膜組分)移植作為這一領域最初的試金石,在人的體內臨床試驗中也取得了非常可喜的成功。毋庸置疑,未來,神經視網膜修復將是多能幹細胞應用於視網膜疾病治療的又一里程碑!

專家簡介:
金子兵,溫州醫科大學附屬眼視光醫院遺傳眼病專科主任,視網膜再生醫療研究組組長,溫州醫科大學黨委研究生工作部部長、研究生院院長。二級教授、博導。國家萬人計畫領軍人才、國家百千萬人才工程、國家有突出貢獻中青年專家,曾獲得優青、中國青年科技獎、亞太眼科學會成就獎、眼科分會何氏創新獎等。負責溫州醫科大學幹細胞研究所和國家幹細胞臨床研究機構、國家“再生醫學與神經遺傳”國際聯合研究中心。主要領域:遺傳眼病、幹細胞與視網膜再生醫學。以第一/通訊(含共同通訊)發表SCI論文40餘篇(總IF>200),包括Nature Communications、PNAS(3篇)、Stem Cell Reports、Biological Reviews、Biomaterials、Genetics in Medicine(2篇)、IOVS(4篇)、JMG等中科院分區Top期刊論文,以第一完***獲得教育部自然科學獎二等獎和浙江省醫藥衛生科技一等獎等。當前主持國家重點研發計畫(幹細胞)課題、國家自然科學基金項目等。學術兼職:中國眼科遺傳聯盟理事,海峽醫學會眼科專委會眼幹細胞學組副組長,Experimental Eye Research和Ophthalmic Genetics編委,ARVO AMPC委員

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